Leki immunosupresyjne

Leki immunosupresyjne – to leki przeciw odrzutom, które hamują lub zapobiegają aktywności układu odpornościowego. Są one stosowane podczas terapii immunosupresyjnej, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepionych narządów i tkanek (np szpiku kostnego, serca, nerek, wątroby), a także w leczeniu chorób autoimmunologicznych lub chorób, które są prawdopodobnie pochodzenia autoimmunologicznego (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, rzekomoporaźna miastenia ciężka, łuszczyca, bielactwo, toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza, choroba Crohna, choroba Behceta, pęcherzyca i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub leczeniu niektórych chorób innych niż autoimmunologiczne (np długoterminowa alergiczna astma).

leki-immunosupresyjne

Działaniem ubocznym wielu leków immunosupresyjnych jest osłabienie odporności, gdyż większość z nich działa bez selekcji, co prowadzi do zwiększonej podatności na infekcje. Istnieją także inne skutki uboczne, takie jak nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, hiperglikemia, wrzody trawienne, lipodystrofia, uszkodzenia nerek.

Te leki immunosupresyjne wchodzą również w interakcje z innymi lekami i wpływają na ich metabolizm i działanie. Rzeczywiste lub domniemane środki immunosupresyjne mogą być oceniane pod względem ich wpływu na subpopulację limfocytów.

Leki immunosupresyjne mogą być podzielone na pięć grup:

  • glikokortykosteroidy
  • cytostatyki
  • przeciwciała
  • leki działające na immunofiliny
  • inne leki

 

Glikokortykosteroidy


W farmakologii dawki glikokortykosteroidów są wykorzystywane do tłumienia różnych stanów alergicznych, zapalnych oraz zaburzeń autoimmunologicznych. Są one również podawane jako posttransplantory immunosupresyjne w celu zapobiegania ostrego odrzucenia przeszczepu. Mimo, że nie zapobiegają infekcji, hamują późniejsze procesy naprawcze.

Mechanizm immunosupresyjny

Glikokortykosteroidy tłumią odporność komórkową. Działają one przez hamowanie genów, które kodują cytokiny, interleukiny 1 (IL-1), IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8, TNF-alfa. Mniejsza ilość cytokin zmniejsza produkcję limfocytów T i ich proliferację.
Glikokortykosteroidy tłumią również odpowiedź humoralną, przez co komórki B wytwarzają mniejsze ilości IL-2 i IL-2. Zmniejsza to zarówno ekspansję klonów komórek B jak i syntezę przeciwciał.

Działanie przeciwzapalne

Glikokortykosteroidy wpływają na wszystkie typy stanów zapalnych, bez względu na ich przyczynę. Wywołują one syntezę lipocortin-1 (aneksyna 1), które następnie wiążą się z komórkami błony. Prowadzi to do zmniejszenia produkcji eikozanoidów. [[]]
Glikokortykosteroidy również stymulują przemieszczanie się lipocortin-1 do przestrzeni pozakomórkowej, gdzie wiążą się z leukocytami i receptorami błonowymi hamując różne stany zapalne: przyczepność nabłonka, emigrację, chemotaksję, fagocytozę, wybuch oddechowy i uwalnianie różnych mediatorów zapalnych (enzymów lizosomalnych, cytokin, aktywatora plazminogenu tkankowego, chemokin, itd.) z krwinek białych obojętnochłonnych, makrofagów i komórek tucznych.

 

Cytostatyki


Cytostatyki hamują podział komórek. W immunoterapii, są one stosowane w mniejszych dawkach niż w leczeniu chorób złośliwych. Mają one wpływ na proliferację zarówno limfocytów T jak i B. Ze względu na ich skuteczność najczęściej podawane są analogi puryny.

Środki alkilujące

Do środków alkilujących stosowanych w immunoterapii należą iperyty azotowe (cyklofosfamid), nitrozomoczniki, platyny i inne związki. Cyklofosfamid (Baxter Cytoxan) jest prawdopodobnie najsilniejszym związkiem immunosupresyjnym. W małych dawkach, jest bardzo skuteczny w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego, autoimmunologicznej anemii hemolitycznej, ziarniniaka wielonaczyniowego oraz innych chorób immunologicznych. Wysokie dawki powodują pancytopenię i krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego.

Antymetabolity

Antymetabolity zakłócają wytwarzanie kwasów nukleinowych. Obejmują one:

  • kwas foliowy i jego analogi takie jak metotreksat, analogi puryn, takie jak azatiopryna i merkaptopuryna, pirymidyny i jej analogi, takie jak fluorouracyl oraz syntezę białkowych inhibitorów.

Metotreksat

Metotreksat to analog kwasu foliowego. Wiąże reduktazy dihydrofolianowe i zapobiega syntezie tetrahydrofolianu. Stosowany jest w leczeniu chorób autoimmunologicznych (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów i choroba Behceta) oraz przy przeszczepach.

Azatiopryna i merkaptopuryna

Azatiopryna (Imuran Prometeusza), jest główną immunosupresyjną substancją cytotoksyczną. Jest szeroko stosowana do kontrolowania reakcji odrzucenia przeszczepu. Samą merkaptopurynę można także podawać bezpośrednio.

Zapobiegaja klonalnej ekspansji limfocytów w fazie indukcji odpowiedzi immunologicznej, wpływa zarówno na odpowiedź komórkową jak i humoralną. Jest również skuteczna w leczeniu chorób autoimmunologicznych.

Antybiotyki cytotoksyczne

Wśród nich występuje daktynomycyna. Jest ona stosowana w przeszczepach nerek. Inne cytotoksyczne antybiotyki to antracyklina, mitomycyna C, bleomycyna, mitramycyna.

 

Przeciwciała


Przeciwciała są czasami używane w celu zapobiegania ostrej reakcji odrzucania oraz ukierunkowania leczenia limfoproliferacyjnego (na przykład przeciwciała monoklonalne anty-CD20).

Poliklonalne

Heterologiczne poliklonalne przeciwciała otrzymuje się z surowicy zwierząt (na przykład królików czy koni) i wstrzykuje pacjentowi tymocyty lub limfocyty. Używane są antygeny antylimfocytowe (ALG) oraz antytymocytowe (ATG). [[]] Jednak przede wszystkim dodawane są do innych leków immunosupresyjnych w celu zmniejszenia ich dawki i toksyczności. Pozwalają one także na łagodne przejście do terapii cyklosporyną.

Poliklonalne przeciwciała hamują działanie limfocytów T. W ten sposób, poliklonalne przeciwciała hamują odpowiedź komórkową.
W marcu 2005 roku na rynek weszły dwa preparaty: Atgam, uzyskany z surowicy końskiej i Thymoglobuline uzyskany z surowicy królika. Miały wpływ na wszystkie limfocyty i powodowały ogólną immunosupresję, co może prowadzić do zaburzeń po przeszczepie lub ciężkich zakażeń, zwłaszcza przez wirusa cytomegalii. W celu ograniczenia tego ryzyka, leczenie przebiega w szpitalu, gdzie dostępna jest odpowiednia izolacja od zakażenia. Zwykle są one podawane dożylnie przez pięć dni w odpowiedniej ilości. Pacjenciprzebywają w szpitalu długo, do trzech tygodni, aby dać czas układowi odpornościowemu odzyskać stan, w którym ryzyko choroby surowicy już nie występuje.

Ze względu na wysoką immunogenność przeciwciał poliklonalnych u prawie wszystkich chorych widać ostrą reakcję na leczenie. Charakteryzuje się ona gorączką, a nawet wstrząsem anafilaktycznym. Później w trakcie leczenia, u niektórych pacjentów rozwija się choroba surowicy lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Choroba posurowicza powstaje w ciągu siedmiu do czternastu dni po rozpoczęciu terapii.

Pacjent ma gorączkę, ból stawów i rumień, objawy te mogą się załagodzić po stosowaniu sterydów i środków przeciwbólowych. Może wystąpić pokrzywka. Zmniejsza się ich toksyczność za pomocą wysoko oczyszczonych frakcji surowicy podawanych dożylnie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, na przykład, inhibitorów kalcyneuryny, cytostatyki i cortisteroids. Najczęstszym połączeniem jest jednoczesne użycie przeciwciał lub cyklosporyny.

Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne są skierowane przeciwko dokładnie określonym antygenom. Powodują mniej skutków ubocznych. Szczególnie istotne są receptory IL-2 – (CD25) i CD3. Są one używane w celu zapobiegania odrzucenia przeszczepionych narządów, ale także śledzenia zmian w subpopulacjach limfocytów. Można oczekiwać podobnych nowych leków w przyszłości.

Receptory komórek T

Muromonab-CD3 jest mysim przeciwciałem anty-CD3, to monoklonalne przeciwciało typu IgG2a, które uniemożliwia aktywację i proliferację komórek T przez wiążący się z receptorem kompleks obecny na wszystkich zróżnicowanych komórkach T. Jest jedną z najsilniejszych substancji immunosupresyjnych. Działa bardziej szczegółowo niż przeciwciała poliklonalne i jest również stosowany profilaktycznie w przeszczepach.

Działanie mechanizm muromonab jest tylko częściowo poznane. Wiadomo, że cząsteczka wiąże się z kompleksem receptora TCR / CD3. Charakteryzuje się gorączką, bólem mięśni, bólem głowy i bólem stawów. Czasami rozwija się w reakcje układu sercowo-naczyniowego i ośrodkowego układu nerwowego, wymagających długotrwałej terapii. Po przekroczeniu tego okresu blokuje wiązania CD3 i TCR z antygenem i powoduje konformacyjną zmianę lub usunięcie całego kompleksu TCR3 / CD3 z powierzchni komórek T. Zmniejsza to liczbę dostępnych komórek T. Wzajemne wiązanie cząsteczek CD3 aktywuje wewnątrzkomórkowy sygnał powodujący anergię komórek T lub apoptozę.

Mimo że przeciwciała CD3 działają dokładniej niż przeciwciała poliklonalne, obniżają odporność komórkową znacząco predysponując pacjenta do oportunistycznych infekcji i nowotworów.

Receptor IL-2

Interleukina-2 jest ważnym regulatorem układ odpornościowy niezbędnym do ekspansji klonów i przeżycia aktywowanych limfocytów T. IL-2 a (CD25, antygen aktywacji limfocytów T TAC) ulega ekspresji jedynie przez już aktywowane limfocyty T. W związku z tym szczególne znaczenie ma dla selektywnego leczenia immunosupresyjnego i badań, skupia się na skutecznym i bezpiecznym rozwoju przeciwciał anty-IL-2. Dzięki zastosowaniu technologii rekombinacji genów myszy, przeciwciała anty-Tac zostały zmodyfikowane, co doprowadziło do prezentacji dwóch chimerycznych nici w roku 1998: bazyliksymab (Simulect) i daklizumab (ZENAPAX). Leki te działają przez wiązanie łańcucha receptora IL-2a. Są one używane w profilaktyce ostrego odrzucenia narządu po obustronnej transplantacji nerek.

 

Leki działające na immunofilin


Cyklosporyna

Podobnie jak takrolimus, cyklosporyna (Novartis ‚Sandimmune) jest inhibitorem kalcyneuryny (CNI). Stosowana od 1983 roku jest jednym z najpowszechniej stosowanych leków immunosupresyjnych. Jest cyklicznym peptydem grzybiczym, składającym się z 11 aminokwasów.
Inhibitory kalcyneuryny i azatiopryny zostały powiązane z nowotworami po przeszczepieniu nerki oraz nowotworami skóry. Po przeszczepieniu nerki jest powszechny rak skóry nie będący czerniakiem (NMSC), może on doprowadzić do znacznej zachorowalności i umieralności. Wyniki wielu badań sugerują, że inhibitory kalcyneuryny wykazują właściwości onkogenne, głównie w powiązaniu z produkcją cytokin, które promują wzrost nowotworu, przerzuty i angiogenezę.

Takrolimus

Takrolimus (nazwa handlowa Prograf) jest produktem bakterii Streptomyces tsukubaensis. Jest to makrolid i działa poprzez hamowanie kalcyneuryny.

Lek ten stosowany jest przede wszystkim przy przeszczepach wątroby i nerek, chociaż w niektórych klinikach jest stosowany przy przeszczepach serca oraz płuc. Lek wiąże się z immunofiliną FKBP1A. W ten sposób zapobiega przejściu komórek od 0 do GG1 fazie cyklu komórkowego. Takrolimus jest silniejszy niż cyklosporyna i wykauje mniej skutków ubocznych.

Sirolimus

Sirolimus (rapamycyna, nazwa handlowa Rapamune) jest makrolidem wyprodukowanym przez bakterie Streptomyces hygroscopicus. Jest on stosowany w celu zapobiegania reakcji odrzucenia. Chociaż jest analogiem strukturalnym takrolimusa, działa nieco inaczej i ma inne skutki uboczne.

W przeciwieństwie do cyklosporyny i takrolimusa, które wpływają na pierwszą fazę aktywacji limfocytów T, sirolimus dotyczy drugiego etapu, czyli przekazu sygnałów i proliferacji klonalnej limfocytów. W związku z tym, sirolimus działa synergistycznie z cyklosporyny, a w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi ma niewiele skutków ubocznych. Ponadto, pośrednio hamuje kinazę i fosfatazę specyficznych limfocytów T, tym samym zapobiegając ich przejściu z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego. W podobny sposób, sirolimus uniemożliwia różnicowanie komórek B w komórki osocza, zmniejszając wytwarzanie IgM, IgG i IgA.

 

Inne leki


Interferony

IFN-β hamuje wytwarzanie cytokin typu Th1 oraz aktywację monocytów. Jest on stosowany, aby spowolnić postęp stwardnienia rozsianego. IFN-γ jest w stanie wywołać limfocytarną apoptozę.

Opioidy

Długotrwałe stosowanie opioidów może powodować immunosupresję zarówno wrodzonej jak i nabytej odporności. Zmniejszenie proliferacjinzaobserwowano w makrofagach, a także limfocytach. Uważa się, że efekty te są pośredniczone przez receptory opioidowe.

Białka wiążące TNF

TNF-α (czynnik martwicy nowotworu-a), to białko wiążące. Jest przeciwciałem monoklonalnym, wiąże się z TNF-a, zapobiegając indukcji syntezy IL-1 i IL-6. Są one stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, chorobie Crohna i łuszczycy.

Leki te mogą zwiększać ryzyko zachorowania na gruźlicę lub wywoływania utajonego zakażenia. Infliksymab i adalimumab mają etykiety z ostrzeżeniem, że pacjenci powinni być oceniani pod kątem gruźlicy i utajonej infekcji, a leczenie powinno być rozpoczęte przed rozpoczęciem leczenia z wyżej wymienionymi chorobami.
Skutki TNF są tłumione przez różne związki naturalne, w tym kurkuminę (składnik kurkumy) i katechinę (w zielonej herbacie).

Mykofenolan

Kwas mykofenolowy działa jako niekonkurencyjny, selektywny i odwracalny inhibitor inozyno-5′-monofosforanu dehydrogenazy (IMPDH), który jest kluczowym enzymem w syntezie nukleotydów. W odróżnieniu od innych typów komórek ludzkich, limfocyty B i T są bardzo zależne od tego procesu. Mykofenolan mofetylu jest stosowany w połączeniu z cyklosporyną lub takrolimusem u pacjentów po przeszczepach.

Małe czynniki biologiczne

Fingolimod jest nowym środkiem immunosupresyjnym, obecny w fazie 3 w badaniach klinicznych. Zwiększa ekspresję lub zmienia funkcje niektórych cząsteczek adhezyjnych (α4 / β7 integryny ) w limfocytach, więc gromadzą się one wtedy w tkance limfatycznej (węzły chłonne), a ich liczba w obiegu jest zmniejszona. Różni się od innych znanych leków immunosupresyjnych. Myriocin jest od 10 do 100 razy silniejszy niż cyklosporyna.