Takrolimus

Takrolimus – to lek immunosupresyjny stosowany głównie po allogenicznym przeszczepie narządu w celu obniżenia ryzyka odrzucenia tego narządu. Osiąga się to poprzez hamowanie produkcji interleukiny-2, która promuje rozwój i namnażanie się komórek T odpowiedzi immunologicznej. Takrolimus jest także stosowany w leczeniu innych chorób za pośrednictwem limfocytów T, takie jak egzema (nakładany na skórę w postaci leczniczej maści), po przeszczepie szpiku kostnego, a także przy chorobie Kimury i bielactwie.

Chemicznie jest to 23-członowy makrolidowy lakton, który został po raz pierwszy odkryty w 1987 roku, z brzeczki fermentacyjnej próbki japońskiej gleby, która zawierała bakterie Streptomyces tsukubaensis.

 

Historia


Takrolimus został odkry w 1987 roku, był jednym z pierwszych odkrytych makrolidowych leków immunosupresyjnych, poprzedzony odkryciem rapamycyny (sirolimus) na Rapa Nui (Wyspa Wielkanocna) w 1975 roku. Jest on produkowany przez bakterie glebowe Streptomyces tsukubaensis.

Takrolimus został po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA w 1994 roku do stosowania podczas transplantacji wątroby. Później zaczęto go wykorzystywać w stosunku do nerek, serca, jelita cienkiego, trzustki, płuc, tchawicy, skóry, rogówki, szpiku kostnego i przeszczepów kończyn.

 

Dostępność


Markowa wersja leku należy do Astellas Pharma i jest sprzedawana pod nazwą handlową Prograf. Podawana jest dwa razy dziennie. Szereg innych producentów posiada dopuszczenie do obrotu dla alternatywnych marek stosowanych dwa razy dziennie.
Raz dziennie stosowane preparaty dopuszczone do obrotu obejmują Advagraf (Astellas Pharma) i Envarsus (sprzedawany jako Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals i sprzedawany w Europie przez Chiesi ). Preparaty te mają na celu zmniejszenie farmakokinetycznych różnic dotyczących stężenia we krwi.

Do obrotu wprowadzono również Astellas Pharma pod nazwą Protopic.

 

Mechanizm działania


W limfocytach T, aktywacja receptora komórek T zazwyczaj zwiększa poziom wewnątrzkomórkowego wapnia, który działa poprzez kalmoduliny na aktywowanie kalcyneuryny. Kalcyneuryna następnie defosforyluje czynnik jądrowy oraz czynnik transkrypcyjny w aktywowanych limfocytach T (NF-AT), który przemieszcza się do jądra komórki T i zwiększa aktywność genów kodujących IL-2 i związanych cytokin. Takrolimus zapobiega defosforylacji NF-AT.

W szczególności takrolimus zmniejsza działanie izomerazy peptidylprolyl przez wiązanie się z immunofiliną FKPB12 (białko wiążące FK506), tworząc nowy kompleks. Kompleks FKBP12- FK506 oddziaływuje na kalcyneurynę i hamuje ją, hamując jednocześnie transdukcję T- limfocytów. Mimo to działanie jest podobne działania cyklosporyny, a częstość ostrego odrzucenia jest zmniejszona przez zastosowanie takrolimusa. Chociaż krótkoterminowa immunosupresja dotycząca pacjenta i przyjęcia przeszczepu jest podobna podczas korzystania z obu leków, wyniki takrolimusa mają korzystniejszy wpływ na profil lipidowy, a to może mieć istotne konsekwencje prognostyczne i długoterminowe na odrzucenie lub przeżycie przeszczepu.

 

Wskazania


Immunosupresja po transplantacji

Ma podobne właściwości immunosupresyjne do cyklosporyny, ale jest o wiele silniejszym lekiem. Immunosupresja takrolimusem wiąże się ze znacznie mniejszą częstością występowania ostrego odrzucania w porównaniu z immunosupresją cyklosporyną. Wyniki kliniczne w ciągu pierwszego roku po przeszczepie wątroby są lepsze dla takrolimusa niż cyklosporyny. Dawki dobiera się ze względu na docelowe stężenie we krwi. Typowe dawki to począwszy od raz dziennie 0.15-0.20 mg / kg masy ciała.

W ostatnich latach takrolimus jest stosowany do tłumienia stanów zapalnych związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) (postać zapalnej choroby jelita grubego). Takrolimus okazał się skuteczny w zwalczaniu epidemii UC.

Dermatologiczne zastosowanie

Jako maści, takrolimus jest stosowany w leczeniu wyprysków, zwłaszcza przy atopowym zapaleniu skóry. Hamuje zapalenie w podobny sposób do steroidów i jest równie skuteczny jak steroid średniej mocy. Ważną zaletą takrolimusu jest to, że w przeciwieństwie do steroidów, nie powoduje ścieńczenia skóry (zanik) lub innych związanych z nimi steroidowych skutków ubocznych.

Stosowany jest na aktywnych zmianach, dopóki nie zaczną się goić, ale może być również stosowany w sposób ciągły w niskich dawkach (dwa razy w tygodniu), na cieńszej skórze na twarzy i powiekach. Przeprowadzone zostały badania kliniczne trwające rok czasu. W ostatnim czasie również stosowany w leczeniu segmentowego bielactwa u dzieci, a zwłaszcza na powierzchni skóry.

 

Efekty uboczne


Podanie doustne i żylne

Działania niepożądane mogą być ciężkie i obejmują: zakażenie, uszkodzenie serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia, problemy wątroby i nerek, hiperkaliemię, hipomagnezemię, hiperglikemię, cukrzycę, swędzenie, uszkodzenie płuc i różne problemy neuropsychiatryczne, takie jak utrata apetytu, bezsenność, encefalopatia, dezorientacja, osłabienie, depresja, skurcze, neuropatia, drgawki, drżenie i katatonia.
Ponadto, może to potencjalnie zwiększać nasilenie istniejącego już zakażenia grzybowego lub infekcji wirusowych jak półpasiec albo polioma.

Działanie rakotwórcze i mutagenezy

U osób przyjmujących leki immunosupresyjne w celu zmniejszenia ryzyka odrzucenia przeszczepu, znanym powikłaniem jest zwiększenie ryzyka nowotworów złośliwych. Najczęstsze nowotwory to chłoniaki nieziarnicze i rak skóry. Pojawia się ryzyko związane z natężeniem i czasem trwania leczenia.

Stosowanie miejscowe

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem maści takrolimus, zwłaszcza jeśli jest stosowany na szerokim obszarze, to pieczenie lub uczucie swędzenia oraz zwiększenie wrażliwości na działanie promieni słonecznych i ciepła na obszarach dotkniętych. Mniej powszechne są objawy grypopodobne jak bóle głowy, kaszel i pieczenie oczu.

Należy unikać stosowania maści takrolimus przy podejrzeniu zmian złośliwych. Nie jest zalecane również stosowanie takrolimusu przez pacjentów z zespołem Nethertona lub podobnej choroby skóry. Pacjenci powinni zminimalizować lub zapobiec ekspozycji na światło słoneczne – zarówno naturalne jak i sztuczne. infekcje skórne powinny być usunięte przed nałożeniem maści, ponieważ ryzyko niektórych zakażeń skóry może zostać zwiększona. Po użyciu należy stosować opatrunki okluzyjne.

Ryzyko nowotworowe

Takrolimus i lek na egzemy ( pimekrolimus ) były podejrzane o zwiększanie ryzyka zachorowania na raka, choć sprawa jest nadal przedmiotem kontrowersji. W marcu 2005 roku FDA wydało ostrzeżenie zdrowotne dla leku, na podstawie badań na zwierzętach i niewielkiej liczbie pacjentów. Dalsze badania na człowieku dają bardziej rozstrzygające wyniki. FDA zaleca, aby użytkownicy byli poinformowani o potencjalnym ryzyku.

 

Przeciwwskazania i środki ostrożności


  • karmienie piersią
  • niewydolność choroba
  • immunosupresja
  • niemowlęta
  • infekcja
  • podawanie dożylne
  • nowotworowa choroba, na przykład: nowotwór skóry, rak płuc
  • szczelny opatrunek
  • skąpomocz
  • ciąża
  • narażenie na światło słoneczne UV
  • sok grejfrutowy